以例说“法” | 于晓明教授：CCRT序贯免疫巩固治疗，助力肺鳞癌伴转移患者实现更长生存获益
以例说“法” | 于晓明教授：CCRT序贯免疫巩固治疗，助力肺鳞癌伴转移患者实现更长生存获益
非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，可分为肺腺癌和肺鳞状细胞癌，后者占比20-30%，致死率极高[1]。晚期肺鳞癌常发生转移，常见的转移部位包括淋巴结、其他肺部、肝脏、骨骼和脑部，尽早对肺鳞癌患者进行精准诊疗至关重要。本期《医师报》特别邀请到山东大学第二医院肿瘤防治中心侯华英教授分析一例左肺鳞癌合并纵隔及双肺门淋巴结转移患者的诊疗过程，并请于晓明教授结合该病例探讨肺鳞癌的规范化诊疗方案。
侯华英教授:左肺鳞癌合并纵隔及双肺门淋巴结转移患者诊疗病例一则
患者男，48岁，2019年2月15日主因“咳嗽1年余，诊断肺癌4月余”首次就诊于本科室。既往体健，少量吸烟饮酒史，就诊时已戒烟酒4月。
辅助检查
2018年11月胸部CT：左肺Ca并纵隔、双侧肺门多发淋巴结转移、阻塞性肺不张、肺炎。
气管镜病理：符合鳞状细胞Ca，免疫组化：CgA（-）。CK5/6（+），CK7（-），Ki67(阳性肿瘤细胞约占30%），Napsin A(-)，P63(+)，Syn（-），TTF-1（-）。
2019年2月16日胸腹部强化CT：左肺Ca并纵膈、双侧肺门多发淋巴结转移、阻塞性肺不张、肺炎；双肺小叶间隔增厚；双肺小结节；左侧胸腔少量积液；心包少量积液。
腹部CT：未见明显异常。
2019年2月17日颅脑MR、ECT：无明显异常。
2019年2月20日基因检测：EGFR、ALK、ROS-1检测均为（-）。
免疫分型：PD-L1 TPS=20%。
初步诊断
左肺鳞癌（分期cT3N3M0 ⅢC期）；纵隔及双肺门淋巴结转移
治疗方案：
治疗阶段1（2019.02.18-2019.04）
第一次多学科诊疗（MDT)：胸外科评估无手术指征。给予同步放化疗（CCRT），放疗靶区包括肺部肿瘤及纵隔、双肺门转移淋巴结，计划靶区（PTV）处方剂量6000cGy/30f/6w。同步紫杉醇、卡铂每周化疗。
治疗阶段2(2019.04.09-2019.06)
2019年PACIFIC治疗模式问世，CCRT后度伐利尤单抗维持治疗展现出卓越疗效，但可及性差，鉴于同期PD1单抗帕博利珠单抗类似研究也获得阳性数据，且患者年轻，家属治疗意愿强烈，遂启动PD1单抗同类制剂信迪利单抗免疫巩固治疗。
治疗阶段3（2019.06-2020.02）
第2次MDT：影像科及呼吸科均考虑患者双肺炎性改变为放射性肺炎。常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版评定为1级放射性肺炎，继续给予免疫巩固治疗，并密切随访。
治疗阶段4（2020.02-2022.02）
继续行免疫巩固治疗
疗效评估：
治疗阶段1：2019.04患者复查CT（图1）：左肺肿块、纵膈及双肺门淋巴结均较治疗前体积缩小；双肺小叶间隔增厚，较前变化不大；双肺小结节，较前变化不大；左侧胸腔积液，较前范围缩小。评价疗效为部分缓解（PR）。
图1 CCRT后复查影像（2019.04）
治疗阶段2：患者耐受性良好，无明显免疫相关不良反应（irAE）。2019.06复查CT：左肺肿块较前略减小；双肺炎性改变，较前范围略增大；纵隔及双肺门淋巴结转移，较前变化不大；双肺小叶间隔增厚，较前变化不大；双肺小结节，较前变化不大；左侧胸腔积液，较前增多；腔静脉置管术后改变。
治疗阶段3：2020.02复查CT示：病情稳定，肺炎较前明显好转。
治疗阶段4：患者共免疫巩固治疗2年，至今定期复查病情稳定，无明显不适（图2）。
图2最近一次复查影像（2023.11）
于晓明教授点评
免疫治疗加持，III期肺癌生存率提高
近20年，CCRT一直是局部晚期不可手术NSCLC的首选治疗手段，但总体疗效欠佳，而PAICIFC研究的横空出世，开创了局部晚期不可手术NSCLC新局面。PACIFIC研究支持Durvalumab在CCRT后作为维持治疗的新策略，结果显示Durvalumab免疫巩固治疗局部晚期不可手术NSCLC的5年生存率可达42.9%，中位总生存期（OS）达47.5个月，显著优于安慰剂组（29.1个月）[2]。该模式成功奠定了CCRT后免疫巩固治疗在局部晚期NSCLC治疗中的优势地位，且毒副反应可耐受，从而成为III期不可切除肺癌患者CCRT后I类推荐维持治疗，已获NCCN指南推荐。
对于CCRT耐受程度差的患者，GEMSTONE-301研究提供了首次序贯放化疗后再行PD-L1抑制剂巩固治疗可取得显著获益的证据。研究结果显示，相较于安慰剂组，舒格利单抗组的中位无进展生存期（PFS）显著提高（5.8个月 vs. 9.0个月，HR=0.64，P=0.0026），证实了在此阶段进行免疫治疗的益处[3]。单臂、前瞻性研究LUN14-179探索PD-1抑制剂帕博利珠单抗在CCRT后作为维持治疗的疗效和安全性，研究显示其可提高患者的中位至疾病转移或死亡时间，同时提高患者的PFS和OS，3-5级肺炎发生率与单纯CCRT相似，为改善晚期NSCLC患者的治疗策略提供了新的思路[4]。
综合而言，免疫治疗在局部晚期NSCLC治疗中的地位逐渐凸显，为患者提供了更多治疗选择。该病例患者初诊IIIC期肺癌不可切，开始治疗2019年年初，CCRT后建议PDL1维持，但当时药物可及性差，鉴于同期PD1单抗帕博利珠单抗类似研究也获得阳性数据，综合患者经济等因素于2019.04.09开始给予PD1单抗同类制剂信迪利单抗免疫巩固治疗，目前PFS近5年，仍处于疾病完全缓解状态。
PACIFIC模式下鉴别间质性肺炎（ILD），针对性采用治疗方案
随着免疫治疗在肺癌领域的发展，临床安全问题备受关注。虽然PD1和PDL1单抗耐受性均优于化疗药，但其所介导的自身免疫不良反应，尤其是ILD的发生需引起警惕。PD1和PDL1单抗的安全性由于二者不尽相同的作用机制而存在差异，PDL1单抗只阻断PD1与PDL1的结合，并不影响PD1与PDL2的结合，从而并不影响PDL2通路介导的正常生理生化反应，避免ILD由此产生[5]。大型研究显示PDL1单抗治疗的肺炎发生率更低，无论是总发生率或3级以上发生率都较PD1单抗低[6,7]。
该病例在CCRT后PD1免疫维持治疗中发生双肺炎性改变，对比放疗剂量云图，主要出现在放疗高剂量区，而免疫性肺炎虽同为ILD影像学特点，但位置往往不固定，该肺炎分级1级，未行特殊处理，继续免疫治疗维持，最终肺炎自行消退。总体而言，在临床工作中应对ILD的发生、发展、诱因等方面慎重考量，包括患者肺脏先天情况、放射肺组织限量以及免疫制剂治疗时机选择等。
于晓明教授总结
III期肺癌与晚期肺癌不同，需以治愈为目标，标准规范化诊疗至关重要。由于III期肺癌异质性较高，分期复杂，临床需多学科协作，综合考虑患者的个体因素以确定最合适的治疗方案。对于不可手术的III期NSCLC患者，PACIFIC研究的CCRT序贯免疫巩固治疗已成为标准治疗方案，获NCCN和CSCO指南最高级别推荐。然而我国III期NSCLC的治疗水平仍有提升空间，未来仍需进一步探索。临床同时应重视治疗安全性，减少ILD的发生，对于既往出现肺炎或有相关危险因素的患者，应优先考虑使用PDL1，保障患者的生存获益。
于晓明 教授
山东大学第二医院肿瘤防治中心副主任，主任医师，
山东省医学会肿瘤放射治疗学分会委员，
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员，
山东省老年医学学会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员，
山东省医药教育协会肿瘤放疗医师培训联盟副主任委员，
山东中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员，
山东省医师协会肿瘤放疗医师分会委员，
中国初级卫生保健基金会放疗专业委员会委员
侯华英 教授
山东大学第二医院肿瘤防治中心 主治医师
山东省老年医学老年肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会第一届青年委员会委员
山东省防痨协会第二届胸部影像与微创诊疗专业委员会委员
参考文献（向上滑动查看）：
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